PEMDJEM liofilizat 500mg N1

Инструкция PEMDJEM liofilizat 500mg N1

• Qadoqda soni

  1

• Umumiy ma'lumot

  PEMDJEM liofilizat 500mg N1 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar O‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA PEMDJEM PEMGEM   Preparatning savdo nomi: Pemdjem Ta‘sir etuvchi modda (XPN): pemetreksed Dori shakli: 100 mg va 500 mg infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat Tarkibi: Bir flakon quyidagilarni saqlaydi faol modda: Pemetreksed ikki natriyli (amorf) – 110,28 mg (100 mg Pemetreksedga ekvivalent) yoki Pemetreksed ikki natriyli (amorf) – 551,4 mg (500 mg Pemetreksedga ekvivalent); yordamchi moddalar: mannitol, in‘eksiya uchun suv (ishlab chiqarish jarayonida chiqarib yuboriladi). Ta‘rifi: oqdan to och-sariq yoki salg‘ish-yashil ranggacha bo‘lgan liofilizat. Farmakoterapevtik guruhi: O‘smalarga qarshi preparatlar. Antimetabolitlar. Folat kislotasi analoglari. Pemetreksed. ATX kodi: L01BA04 Farmakologik xususiyatlari Farmakodinamikasi O‘smalarga qarshi agentlar, antimetabolitlar, folat kislotasi analoglari. Ta‘sir mexanizmi Pemetreksed xujayra replikasiyasi uchun zarur folat kislotaga bog‘liq muhim metabolik jarayonlarni izdan chiqarish yo‘li orqali o‘zining ta‘sirini namoyon qiluvchi ko‘p tomonlama yo‘nalgan o‘smalarga qarshi antifolat bo‘lib hisoblanadi. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksed de novo sharoitda timidin va purin nukleotidlarining biosintezi uchun folat kislotaga bog‘liq muhim hisoblangan timidilat-sintaza (TS), digidrofolatreduktaza (DHFR) va glisinamid-ribonukleotid-formiltransferaza (GARFT) ni ingibisiya qilish orqali ko‘p tomonlama yo‘nalgan antifolat funksiyasini bajaradi. Pemetreksed folat kislotasini tashuvchilarni va membranalar orqali folat kislotasini bog‘lovchi oqsillarni tashish tizimini kamaytirish yo‘li orqali xujayra ichiga tashiladi. Pemetreksed xujayra ichiga kirib, folilpoliglutamat-sintetaza fermenti yordamida poliglutamat shakliga tez va samarali aylanadi. Poliglutamat shakllari xujayralarda saqlanadi va hatto TS va GARFT ning kuchliroq ingibitorlari bo‘lib hisoblanadi. Poliglutamasiya o‘sma xujayralarida va kamroq darajada sog‘lom to‘qimalarda uchraydigan vaqt va konsentrasiyalarga bog‘liq jarayon bo‘lib hisoblanadi. Poliglutamat metabolitlar xavfli xujayralarga ta‘siri uzaytirilganligi tufayli xujayra ichki yuqori yarim chiqarilish davriga ega. Farmakokinetikasi 10 minut davr davomida yuborilgan 0,2 dan 838 mg/m2 dozalar diapazonida monoterapiya tartibida qabul qilingan pemetreksedning farmakokinetikasi turli solid o‘smalari bo‘lgan 426 nafar onkologik pasientlarda o‘rganilgan. So‘rilishi: Pemetreksed uchun umumiy tizimli ta‘siri (AUC) va plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (Smax) dozaga proporsional ravishda oshadi. Pemetreksedning farmakokinetikasi bir necha davolash kurslari davomida doimiy hisoblanadi.     Taqsimlanishi: Pemetreksed barqaror konsentrasiyada 16,1 litr taqsimlani xajmiga ega. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksedning taxminan 81% plazma oqsillari bilan bog‘lanishini namoyish etgan. Bog‘lanish buyrak yetishmovchiligi tomonidan chaqirilmagan. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksed OAT3 (organik anionlarning tashuvchisi) tomonidan faol sekresiyaga uchrashi namoyish etilgan. Metabolizmi: Pemetreksed ahamiyatli darajada metabolizmga uchramaydi. Chiqarilishi: Pemetreksed preparat qabul qilingandan keyin birinchi 24 soat davomida o‘zgarmagan ko‘rinishda asosan siydik bilan dozaning 70% dan 90% gacha miqdorida chiqariladi. Pemetreksedning umumiy tizimli klirensi minutiga 91,8 ml, qon plazmasidan yarim chiqarilish davri esa buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarda 3,5 oatni tashkil qiladi (kreatinin klirensi minutiga 90 ml [Kokroft-Golt standart formulasi yoki zardobdagi kdirensi usuli yordamida Tc99m-DPTA preparatini qo‘llash bilan o‘lchangan kalavalar filtrasiyasi tezligi yordamida hisoblanadi]). Alohida pasientlar orasida klirensni o‘zgaruvchanligi o‘rtacha darajada va 19,3% ni tashkil qiladi. Qo‘shimcha ravishda folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilmagan pasientlar uchun pemetreksed bilan monoterapiyadan keyin neytrofillarning mutloq soni (ANC) populyasion farmakodinamika tahlili yordamida xarakterlangan. Neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi bilan o‘lchanadigan gematologik toksiklikning yaqqolligi pemetreksedning tizimli ta‘siri teskari proporsional. Shuningdek neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi sistationin dastlabki darajasi yoki gomosistein konsentrasiyasi yuqori bo‘lgan pasientlarda kuzatilgan. Bu moddalarning darajalari qo‘shimcha folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilish orqali pasaytilishi mumkin. Bir necha davolash kurslari davomida neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishiga pemetreksed ta‘sirining kumulyativ samarasi kuzatilmagan. Pemetreksed uchun tizimli ta‘sirda (AUC) neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi vaqti 38,3 dan 316,8 pg.soat/ml gacha ta‘sir diapazonida 8 dan 9,6 kungacha o‘zgargan. Neytrofillarning mutloq sonini dastlabki ko‘rsatkichlarga qaytishi maksimal darajada kamaygandan keyin 4,2-7,5 kunda kuzatilgan. Qo‘llanilishi Pemetreksed faqat o‘smalarga qarshi ximoterapiyani qo‘llash malakasiga ega shifokor kuzatuvi ostida buyurilishi kerak. Qo‘llash usuli va dozalari Pemetreksed sisplatin bilan majmuada Pemetreksedning tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga (BSA) 500 mg/m2 ni tashkil qiladi. Preparat vena ichiga infuziya ko‘rinishida 10 minut davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni yuboriladi. Sisplatinning tavsiya etilgan dozasi 75 mg/m2 BSA ni tashkil qiladi, u ikki soat davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni pemetreksed infuziyasi yakunlangandan keyin taxminan 30 minut o‘tgach yuboriladi. Pasientlar sisplatinni qabul qilishdan oldin va/yoki qabul qilgandan keyin adekvat qusishga qarshi davo olishlari va yo‘qotilgan suyuqlik o‘rnini tegishli to‘ldirishlari kerak. Pemetreksed bilan monoterapiya O‘pkaning mayda xujayrali bo‘magan rakiga qarshi davolanayotgan pasientlarda pemetreksedning tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga (BSA) 500 mg/m2 ni tashkil qiladi. Preparat vena ichiga infuziya ko‘rinishida 10 minut davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni yuboriladi.     Ximioterapiyaga medikamentoz tayyorgargik tartibi Teri reaksiyalarining tez-tezligi va yaqqolligini kamaytirish uchun pemetreksedni qabul qilishdan bir kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyingi kuni kortikosteroid qo‘llanishi kerak. Kortikosteroid peroral kuniga ikki marta 4 mg deksametazonga ekvivalent bo‘lishi kerak. Pemetreksed qabul qilgan pasientlar preparatning toksikligi kamaytirish uchun shuningdek vitamin qo‘shimchalarini ham qabul qilishlari kerak. Pasientlar har kuni peroral folat kislotasi yoki folat kislotasini (350 dan 1000 pg gacha) saqlovchi polivitaminlar qabul qilishlari kerak. Folat kisltasining kamida beshta dozasi pemetreksedning birinchi dozasidan oldin yetti kun davomida qabul qilishlari kerak va dozalash butun davolash kursi vaqtida va pemetreksedning oxirgi dozasi qabul qilingandan keyin 21 kun davomida qabul qilinishi kerak. Pasientlar shuningdek pemetreksedning birinchi dozasidan oldin bir xafta davomida va undan keyin har uchta siklda bir marta V12 vitaminining (1000 mg) mushak ichiga in‘eksiyasini olishlari kerak. V12 vitaminining keyingi in‘eksiyalari pasient tomonidan pemetreksedni qabul qilgan kuni qabul qilinishi mumkin. Monitoring Pemetreksed qabul qilayotgan pasientlar har bir dozadan oldin qonning to‘liq tahlili, shu jumladan leykositlar (WCC) va trombositlar soni orasidagi farqni o‘z ichiga oluvchi nazoratdan o‘tishlari kerak. Ximioterapiyani har bir qabul qilishdan oldin buyrak va jigar funksiyasini aniqlash uchun biokimyoviy tahlil o‘tkazilishi kerak. Har qanday ximioterapiyani boshlashdan oldin pasientning qon tahlili quyidagi talablarga javob berishi kerak: neytrofillarning mutloq soni (ANC) ≥ 1500 xujayrani tashkil qilishi va trombositlar ≥100,000 xujayra/mm3 chegarasida bo‘lishi kerak. Kreatinin klirensi minutiga ≥45 ml bo‘lishi kerak. Umumiy bilirubin normaning yuqori chegarasidan ≤ 1,5 marta bo‘lishi kerak. Ishqoriy fosfataza (AR), aspartataminotransferaza (AST, yoki zardobdagi glyutamin oksaloasetin transaminaza) va alaninaminotransferaza (ALT, yoki zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza) normaning yuqori chegarasidan ≤ 3 marta bo‘lishi kerak. Agar jigar o‘sma jarayonida qo‘shilgan bo‘lsa ishqoriy fosfataza, AST va ALT ning darajalari normaning yuqori chegarasidan ≤ 5 marta bo‘lishiga yo‘l qo‘yiladi. Dozaga tuzatish kiritish Keyingi siklning boshida dozaga tuzatish kiritish avvalgi davolash kursining gematologik ko‘rsatkichlarning pastki chegarasi yoki maksimal nogematologik toksiklikka asoslangan bo‘lishi kerak. Tiklanish uchun yetarli vaqti ta‘minlash uchun davolash kechiktirilishi mumkin. Pasientlar sog‘aygandan keyin pemetreksed bilan monoterapiya yoki uni sisplatin bilan birga qo‘llash mumkin bo‘lgan 1, 2 va 3 jadvallarda keltirilgan tavsiyalarga rioya qilib takroran davolanishlari kerak. 1 jadval. Pemetreksed (monoterapiya yoki majmuaviy davolash) va sisplatin uchun dozaga tuzatish kiritish jadvali – gematologik toksiklik Neytrofillarning mutloq sonini maksimal pasayishi < 500/mm3 va trombositlar sonini maksimal kamayishi ≥ 50,000/mm3 Avvalgi dozaning 75% (pemetreksed uchun ham, sisplatin uchun ham) Neytrofillarning mutloq sonini maksimal pasayishidan qat‘iy nazar trombositlar sonini maksimal kamayishi < 50,000/mm3 Avvalgi dozaning 75% (pemetreksed uchun ham, sisplatin uchun ham) Neytrofillarning mutloq sonini maksimal pasayishidan qat‘iy nazar, qon ketishidaa trombositlar sonini maksimal kamayishi < 50,000/mm3 Avvalgi dozaning 50% (pemetreksed uchun ham, sisplatin uchun ham) a Bu mezon AQSH onkologiyaning Milliy instituti (CTC v2.0; NCI 1998) ning og‘irlik darajasining toksiklikning umumiy mezonlariga mos keladi va  AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash shkalasi bo‘yicha ≥ 2 darajada qon ketishi darajasi sifatida baholangan. Agar pasientlarda ≥ 3 darajadagi nogematologik toksiklik (neyrotoksiklikdan tashqari) rivojlansa, davolashdan oldin pasient uchun past yoki teng ko‘rsatkichlarni aniqlaguncha pemetreksedni qabul qilish to‘xtatilishi kerak. Davolash 2 jadvalda keltirilgan tavsiyalarga muvofiq takroran boshlanishi mumkin. 2 jadval. Pemetreksed (monoterapiya yoki majmuaviy davolash) va sisplatin uchun dozaga tuzatish kiritish jadvali – nogematologik toksiklik a,b   Pemetreksedning dozasi (mg/m2) Sisplatinning dozasi (mg/m2) Shilliq qavatni yallig‘lanishidan tashqari har qanday 3 yoki 4 darajadagi toksiklik Avvalgi dozadan 75% Avvalgi dozadan 75% Gospitalizasiyani talab etuvchi har qanday etiologiyali diareya (darajasidan qat‘iy nazar) yoki 3 yoki 4 sinf diareya Avvalgi dozadan 75% Avvalgi dozadan 75% 3 yoki 4 darajadagi shilliq qavatni yallig‘lanishi Avvalgi dozadan 50% Avvalgi dozadan 100% a Ko‘pincha uchraydigan noxush ko‘rinishlarning AQSH onkologiyaning Milliy instituti (CTC v2.0; NCI 1998) toksiklikning og‘irlik darajalarining umumiy mezonlari b Neyrotoksiklikdan tashqari Neyrotoksiklik holatida pemetreksed va sisplatin uchun tavsiya etiladigan dozaga tuzatish kiritish 3 jadvalda keltirilgan. Agar 3 yoki 4 sinf neyrotoksiklik kuzatilsa pasientlar davolashni to‘xtatishlari kerak. 3 jadval. Pemetreksed (monoterapiya yoki majmuaviy davolash) va sisplatin uchun dozaga tuzatish kiritish jadvali – neyrotoksiklik Rakning Milliy instutining toksiklikni baholash shkalasiga muvofiq toksiklik darajasia Pemetreksedning dozasi (mg/m2) Sisplatinning dozasi (mg/m2) 0-1 Avvalgi dozadan 100% Avvalgi dozadan 100% 2 Avvalgi dozadan 100% Avvalgi dozadan 50% a  Ko‘pincha uchraydigan noxush ko‘rinishlarning AQSH onkologiyaning Milliy instituti (CTC v2.0; NCI 1998) toksiklikning og‘irlik darajalarining umumiy mezonlari. Agar pasientda dozani ikki marta kamaytirgandan keyin 3 yoki 4 darajadagi gematologik yoki nogematologik toksiklik kuzatilsa pemetreksed bilan davolashni to‘xtatishlari yoki agar 3 yoki 4 darajadagi neyrotoksiklik kuzatilsa davolashni darhol to‘xtatishlari kerak. Keksa yoshdagi pasientlar: Klinik tadqiqotlarda 65 yosh va undan katta pasientlar 65 yoshdan kichik pasientlarga nisbatan noxush reaksiyalar rivojlanishining yuqori xavfiga ega ekanliklarining hech qanday belgilari kuzatilmagan. Zarurati bo‘lganida barcha pasientlar uchun tavsiya etilgandan farqli dozani kamaytirish o‘tkazilmagan. Pediatrik populyasiya: Pediatrik populyasiyada plevraning xavfli mezoteliomasi va o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan rakida pemetreksedni qo‘llash qayd etilmagan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar (Kokroft-Golt standart formulasi yoki zardobdagi kdirensi usuli yordamida Tc99m-DPTA (dimerkartoqahrabo kislotasi) preparatini qo‘llash bilan o‘lchangan kalavalar filtrasiyasi tezligi): Pemetreksed o‘zgarmagan ko‘rinishda asosan siydik bilan chiqariladi. Klinik tadqiqotlarda kreatinin klirensi ≥45 ml/minut bo‘lgan pasientlarda barcha pasientlar uchun tavsiya etilgandan tashqari preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Kreatinin klirensi minutiga 45 ml dan past bo‘lgan pasientlarda pemetreksedni qo‘llash yuzasidan yetarli ma‘lumotlar yo‘q; shunday qilib bu holatda pemetreksedni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar: AST (zardobdagi glyutamin oksaloasetin transaminaza), ALT (zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza) yoki umumiy bilirubin va pemetreksed farmakokinetikasi o‘rtasida hech qanday nisbatlar aniqlanmagan. Lekin bilirubinning darajasi normaning yuqori chegarasidan >1,5 marta yuqori va /yoki aminotransferaza normaning yuqori chegarasidan >3,0 marta yuqori (jigar metastazlari yo‘q) yoki nomarning yuqori chegarasidan >5,0 marta yuqori (jigar metastazlari bor) bo‘lgan pasientlar kabi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar maxsus tekshirilmagan. Nojo‘ya ta‘sirlari Xavfsizlik profilining umumiy xavfsizligi Monoterapiya sifatida yoki majmuada qo‘llanilganda pemetreksedni qabul qilish bilan bog‘liq eng ko‘p kuzatilgan noxush samaralar bilan suyak ko‘migi funksiyasini susayishi hisoblanadi, u anemiya, neytropeniya, leykopeniya, trombositopeniya bilan namoyon bo‘ladi; me‘da-ichak yo‘llari toksikligi, u anoreksiya, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, qabziyat, faringit, mukozit va stomatit sifatida namoyon bo‘ladi. Boshqa noxush samaralarga buyrak toksikligi, aminotransferazalar darajasini oshishi, alopesiya, toliqish, gipogidratasiya, toshma, infeksiya/sepsis va neyropatiya kiradi. Kam hollarda uchraydigan hosilalar Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekrolizni o‘z ichiga oladi. Noxush reaksiyalarning umumiy ro‘yxati Jadvalda sisplatin va pemetreksed qabul qilishlari uchun randomizasiya qilingan 168 nafar mezoteliomasi bo‘lgan pasientlardan >5% da va sisplatin bilan monoterapiya uchun randomizasiya qilingan 163 nafar mezoteliomasi bo‘lgan pasientlarda qayd etilgan noxush samaralarning tez-tezligi va yaqqolligi keltirilgan. Tadqiqotning ikkala guruhlarida ximioterapiya olmagan bu pasientlar folat kislotasi va V12 vitamini bilan to‘liq tutib turilgan. Noxush reaksiyalar Tez-tezlikni baholash: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 va < 1/10), tez-tez emas (≥ 1/1,000 va < 1/100), kam hollarda (≥ 1/10,000 va < 1/1,000), juda kam hollarda (< 1/10,000) va noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar – spontan xabarlar asosida baholab bo‘lmaydi). Har tez-tezlik guruhida noxush samaralar ularning og‘irlik darajasini kamayishi tartibida keltirilgan. Tizim-a‘zo sinfi Tez-tezligi Hodisa* Pemetreksed/sisplatin (N = 168) Sisplatin (N = 163) Toksiklikning barcha darajalari (%) 3-4 dara-jadagi toksiklik (%) Toksik-likning barcha darajalari (%) 3-4 dara-jadagi toksik-lik (%) Qon va limfatik tizim tomonidan Juda tez-tez Neytrofillar/granulositlarni kamayishi 56,0 23,2 13,5 3,1 Leykositlarni kamayishi 53,0 14,9 16,6 0,6 Gemoglobin darajasini pasayishi 26,2 4,2 10,4 0,0 Trombositlarni kamayishi 23,2 5,4 8,6 0,0 Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar Tez-tez Gipogidratasiya 6,5 4,2 0,6 0,6 Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Sensor nevropatiya 10,1 0,0 9,8 0,6 Tez-tez Ta‘m bilishni buzilishi 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar Tez-tez Kon‘yunktivit 5,4 0,0 0,6 0,0 Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Diareya 16,7 3,6 8,0 0,0 Qusish 56,5 10,7 49,7 4,3 Stomatit/Faringit 23,2 3,0 6,1 0,0 Ko‘ngil aynishi 82,1 11,9 76,7 5,5 Anoreksiya 20,2 1,2 14,1 0,6 Qabziyat 11,9 0,6 7,4 0,6 Tez-tez Dispepsiya 5,4 0,6 0,6 0,0 Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Toshma 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopesiya 11,3 0,0*** 5,5 0,0*** Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Kreatinin darajasini oshishi 10,7 0,6 9,8 1,2 Kreatinin klirensini pasayishi** 16,1 0,6 17,8 1,8 Umumiy   Toliqish 47,6 10,1 42,3 9,2 buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar Juda tez-tez           * Har bir toksiklik sinfi uchun “kreatinin klirensini pasayishi” terminidan tashqari toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang. ** “boshqa buyrak/siydik-tanosil” terminidan kelib chiqqan. *** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma‘lumotlari bo‘yicha ta‘m bilishni buzilishi va alopesiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va sisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e‘tiborga olgan. Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infeksiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va ko‘krakda og‘riq. Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga aritmiyalar va motor neyropatiya kiradi. Quyidagi jadvalda folat kislotasi va V12 vitamini bilan sisplatin bilan monoterapiya uchun randomizasiya qilingan 265 nafar mezoteliomasi bo‘lgan pasientlardan va dosetaksel bilan monoterapiya uchun randomizasiya qilingan 276 nafar pasientlardan >5% da qayd etilgan noxush samaralarning tez-tezligi va og‘irlik darajasi bo‘yicha ma‘lumotlar keltirilgan. Barcha pasientlarda o‘pkaning mahalliy tarqalgan yoki metastatik mayda xujayrali bo‘lmagan raki aniqlangan va barcha pasientlarda dastlabki ximioterapiya olgan. Tizim-a‘zo sinfi Tez-tezligi Hodisa Pemetreksed (N = 265) Dosetaksel (N = 276)       Toksiklikning barcha darajalari (%) 3-4 darajadagi toksiklik (%) Toksiklikning barcha darajalari (%) 3-4 darajadagi toksiklik (%) Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Neytrofillar/granulo-sitlarni kamayishi 10,9 5,3 45,3 40,2   Leykositlarni kamayishi 12,1 4,2 34,1 27,2   Gemoglobin darajasini pasayishi 19,2 4,2 22,1 4,3 Tez-tez Trombositlarni kamayishi 8,3 1,9 1,1 0,4 Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan Juda tez-tez Diareya 12,8 0,4 24,3 2,5 Qusish 16,2 1,5 12,0 1,1     Stomatit/Faringit 14,7 1,1 17,4 1,1   Ko‘ngil aynishi 30,9 2,6 16,7 1,8   Anoreksiya 21,9 1,9 23,9 2,5   Tez-tez Qabziyat 5,7 0,0 4,0 0,0   Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Tez-tez Zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza  (ALT) darajasini oshishi 7,9 1,9 1,4 0,0   Zardobda glutamin oksaloasetin transaminaza (AST) darajasini oshishi 6,8 1,1 0,7 0,0   Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Toshma/teri qoplamlarini kepaklanishi 14,0 0,0 6,2 0,0   Tez-tez Qichishish 6,8 0,4 1,8 0,0   Alopesiya 6,4 0,4** 37,7 2,2**   Umumiy buzilishlar va yuborish joyi-dagi buzilishlar Juda tez-tez Toliqish 34,0 5,3 35,9 5,4   Tez-tez Isitma 8,3 0,0 7,6 0,0   * Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang. ** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma‘lumotlari bo‘yicha alopesiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va sisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e‘tiborga olgan. Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infeksiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va qorinda og‘riq. Pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga supraventrikulyar aritmiyalar kiradi. Laborator toksiklikning klinik ahamiyatli 3 va 4 darajalari neytropeniya (muvofiq ravishda 5,3% ga qarshi 12,8%) va alaninaminotransferaza darajasini oshishi (muvofiq ravishda 1,9% ga qarshi 15,2%) dan tashqari yuqori ta‘riflanganidek pemetreksed bilan monoterapiyadagi uchta tadqiqotning 2 faza (N = 164) va pemetreksed bilan monoterapiyaning 3 faza tadqiqotlaridagi integrasiya qilingan ma‘lumotlar o‘xshash bo‘lgan. Bu farqlar ehtimol avval ximioterapiya olmagan ham, dastlab yuqori dozalar bilan davolangan dastlab metastazlar bilan sut bezining raki va/yoki funksional jigar sinamasining dastlabki ko‘rsatkichlari anomal bo‘lgan pasientlar ishtirok etgan 2 faza tadqiqotdan boshlab pasientlar populyasiyasidagi farqlar tufayli kuzatilgan. Quyidagi jadvalda tekshirilayotgan dori preparati bilan bog‘liq deb hisoblangan va sisplatin va pemetreksedni qabul qilish uchun randomizasiya qilingan 839 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan pasientlardan va sisplatin va gemsitabin qabul qilish uchun randomizasiya qilingan 830 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki (O‘MXBR) bo‘lgan pasientlarning >5% da kuzatilgan noxush samaralar tez-tezligi va yaqqolligi bo‘yicha ma‘lumotlar keltirilgan. Barcha pasientlar mahalliy tarqalgan yoki metastatik O‘MXB ning boshlang‘ich davolash sifatida tekshirilayotgan davolash olganlar va ikkala guruhlarda pasientlar folat kislotasi va V12 vitaminini qo‘shimcha qabul qilishgan. Tizim-a‘zo sinfi Tez-tezligi Ko‘rinishlar** Pemetreksed/sisplatin (N = 839) Gemsitabin/sisplatin (N = 830) Toksiklik-ning barcha darajalari (%) 3-4 dara-jadagi toksik-lik (%) Toksiklik-ning barcha darajalari (%) 3-4 dara-jadagi toksik-lik (%) Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Gemoglobin darajasini pasayishi 33,0* 5,6* 45,7* 9,9* Neytrofillar/granulositlarni kamayishi 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* Leykositlarni kamayishi 17,8 4,8* 20,6 7,6* Trombositlarni kamayishi 10,1* 4,1* 26,6* 12,7* Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Tez-tez Sensor nevropatiya 8,5* 0,0* 12,4* 0,6* Ta‘m bilishni buzilishi 8,1 0,0*** 8,9 0,0*** Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Ko‘ngil aynishi 56,1 7,2* 53,4 3,9* Qusish 39,7 6,1 35,5 6,1 Anoreksiya 26,6 2,4* 24,2 0,7 Qabziyat 21,0 0,8 19,5 0,4 Stomatit/Faringit 13,5 0,8 12,4 0,1 Kolostomiyasiz diareya 12,4 1,3 12,8 1,6 Tez-tez Dispepsiya/jig‘ildon qaynashi 5,2 0,1 5,9 0,0 Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Alopesiya 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** Tez-tez Toshma/teri qoplamlarini kepaklanishi 6,6 0,1 8,0 0,5 Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Kreatinin darajasini oshishi 10,1* 0,8 6,9* 0,5 Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar Juda tez-tez Toliqish 42,7 6,7 44,9 4,9 * p < 0,05 ko‘rsatkichi Fisherning aniq mezonini qo‘llab pemetreksed/sisplatinni gemsitabin/sisplatinga solishtirilgan ** Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga (v2.0; NCI 1998) qarang. *** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma‘lumotlari bo‘yicha ta‘m bilishni buzilishi va alopesiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan toksiklikning klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: AST oshishi, ALT oshishi, infeksiya, febril neytropeniya, buyrak yetishmovchiligi, gipertermiya, gipogidratasiya, kon‘yunktivit va kreatinin klirensini pasayishi. Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan klinik ahamiyatli toksiklik quyidagilarni o‘z ichiga oladi: GTT oshishi, ko‘krakda og‘riq, aritmiya va motor neyropatiya. Pasientlarning jinsi bilan bog‘liq klinik ahamiyatli toksiklik pemetreksed plyus sisplatin qabul qilgan pasientlarning umumiy populyasiyasidagiga o‘xshash bo‘lgan. Quyidagi jadvalda pemetreksedni monoterapiyada qabul qilish uchun randomizasiya qilingan 800 nafar pasientlardan va pemetreksedni monoterapiya tartibida plasebo qabul qilish uchun randomizasiya qilingan (JMEN tadqiqoti: N= 663) va pemetreksedni qabul qilishni davom ettirgan (PARAMOUNT tadqiqoti: N=539) 402 nafar pasientlardan >5% da qayd etilgan tekshirilayotgan preparat bilan bog‘liq deb hisoblangan noxush samaralarning tez-tezligi va og‘irlik darajasi haqidagi ma‘lumotlar keltirilgan. Barcha pasientlarda IIIB yoki IV bosqichdagi o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki aniqlangan va barcha pasientlar avval platina preparatlari bilan ximioterapiya olgan. Ikkala guruh pasientlari folat kislotasi va V12 vitamini bilan to‘liq tutib turilgan. Tizim-a‘zo sinfi Tez-tezligi* Ko‘rinishlar** Pemetreksed*** (N = 800) Plasebo*** (N = 402) Toksik-likning barcha da-rajalari (%) 3-4 dara-jadagi toksiklik (%) Toksik-likning barcha da-rajalari (%) 3-4 dara-jadagi toksiklik (%) Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Gemoglobin darajasini pasayishi 18,0 4,5 5,2 0,5 Tez-tez Leykositlarni kamayishi 5,8 1,9 0,7 0,2     Neytrofillarni kamayishi 8,4 4,4 0,2 0,0   Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Tez-tez Sensor nevropatiya 7,4 0,6 5,0 0,2   Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlari Juda tez-tez Ko‘ngil aynishi 17,3 0,8 4,0 0,2   Anoreksiya 12,8 1,1 3,2 0,0   Tez-tez Qusish 8,4 0,3 1,5 0,0   Shilliq qavatni yallig‘lanishi/stomatit 6,8 0,8 1,7 0,0   Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar Tez-tez Zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza (ALT) oshishi 6,5 0,1 2,2 0,0   Zardobdagi glutamin oksaloasetin transaminaza (AST) oshishi 5,9 0,0 1,7 0,0   Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Tez-tez Toshma/teri qoplamalarini kepaklanishi 8,1 0,1 3,7 0,0   Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar Juda tez-tez Toliqish 24,1 5,3 10,9 0,7   Tez-tez Og‘riq 7,6 0,9 4,5 0,0   Shish 5,6 0,0 1,5 0,0   Buyrak funksiyasini buzilishi Tez-tez Buyrak funksiyasini buzilishi**** 7,6 0,9 1,7 0,0   Abbreviatura: ALT = alaninaminotransferaza; AST = aspartataminotransferaza; CTCAE =  ko‘p uchraydigan noxush ko‘rinishlarning og‘irlik darajasini baholash mezonlari; NCI = AQSH onkologiyaning Milliy instituti; SGOT = zardobdagi glyutamin oksaloasetin transaminaza; SGPT = zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza. *Tez-tezlik terminlarini ta‘rifi: juda tez-tez – ≥ 10%; tez-tez – > 5% va < 10%. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va sisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e‘tiborga olgan. ** Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga (v3.0; NCI 2003) qarang. Ko‘rinishning og‘irlik darajasi ko‘pincha kuzatiladigan noxush ko‘rinishlarni baholash mezonlari (CTCAE), 3.0 versiyasiga muvofiq ko‘rsatilgan. ***Noxush reaksiyalarning umumiy jadvali JMEN tadqiqoti (pemetreksed bilan davolash, N=663) va PARAMOUNT tadqiqotini (pemetreksed bilan davomli davolash, N=539) natijalari biriktiradi. **** Majmuaviy termin zardob/qonda kreatinin darajasini oshishi, kalavalar filtrasiyasi tezligini pasayishi, buyrak yetishmovchiligi va buyrak/siydik-tanosil tizimi funksiyasini buzilishi – boshqalarni o‘z ichiga oladi. Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: febril neytropeniya, infeksiya, trombositlar sonini kamayishi, diareya, qabziyat, alopesiya, qichishish, isitmali holat (neytropeniya yo‘qligida), ko‘z yuzasining kasalliklari (shu jumladan kon‘yunktivit), ko‘z yoshi oqishini kuchayishi, bosh aylanishi va motor neyropatiya. Pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: allergik reaksiyalar/o‘ta yuqori sezuvchanlik, ko‘p shaklli eritema, supraventrikulyar aritmiya va o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi. Pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan pasientlar (N=800) uchun xavfsizlik baholangan. Noxush reaksiyalarning tez-tezligi pemetreksed bilan <6 kurs olgan pasientlar (N=519) uchun baholangan va pemetreksed bilan >6 kurs olgan pasientlar bilan solishtirilgan. Davomliroq ta‘sirda noxush ko‘rinishlarni (barcha darajadagi) oshishi kuzatilgan. Neytropeniya uchun 3/4 darajadagi ehtimol tekshirilayotgan preparat bilan bog‘liq holatlarning sonini ahamiyatli oshishi pemetreksedni davomliroq ta‘sirida (≤ 6 kurslar: 3,3%, > 6 kurslar: 6,4%: p=0,046) kuzatilgan. Noxush reaksiyalar uchun 3/4/5 boshqa individual darajada statistik ahamiyatli farqlar davomli ta‘sirda kuzatilgan. Og‘ir yurak-qon tomir va serebrovaskulyar ko‘rinishlar, shu jumladan miokard infarkti, stenokardiya, bosh miyada qon aylanishini buzilishi va tranzitor ishemik atakalar asosan pemetreksed bilan klinik tadqiqot jarayonida, asosan preparat boshqa sitotoksik vositalar bilan birga buyurilganida xabar berilgan. Bu ko‘rinishlar kuzatilgan pasientlarning ko‘pchiligi dastlab yurak-qon tomir kasalligining xavf omillariga ega bo‘lganlar. Pemetreksed bilan klinik tadqiqot jarayonida gepatitning kam uchraydigan potensial xavfli holatlari qayd etilgan. Pemetreksed bilan klinik tadqiqot jarayonida pansitopeniyaning tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan. Pemetreksed qabul qilgan pasientlardagi klinik tadqiqotlarda kolitning (shu jumladan ichak va rektal qon ketishlari, ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi, ichak perforasiyasi, ichak nekrozi va ko‘r ichakni yallig‘lanishi) tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan. Pemetreksed qabul qilgan pasientlardagi klinik tadqiqotlarda nafas yetishmovchiligi bilan kechuvchi, ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi interstisial pnevmoniyaning tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan. Pemetreksed qabul qilgan pasientlarda shishlarning tez-tez bo‘lmagan holatlari qayd etilgan. Pemetreksedning klinik tadqiqotlarida ezofagit/nurli ezofagitning tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan. Pemetreksedning klinik tadqiqotlarida jarayonida ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi sepsisning tez-tez holatlari kuzatilgan. Postmarketing davrda pemetreksed qabul qilgan pasientlarda quyidagi nojo‘ya reaksiyalar qayd etilgan. Pemetreksed bilan monoterapiyada ham, boshqa ximioterapevtik preparatlar bilan birga davolaganda ham o‘tkir buyrak yetishmovchiligining tez-tez bo‘lmagan holatlari qayd etilgan. Pemetreksed bilan davolashdan bevosita oldin, davolash vaqtida yoki davolagandan keyin nur bilan davolangan pasientlarda radiasion pnevmonitning tez-tez bo‘lmagan holatlari qayd etilgan. Dastlab nur bilan davolangan pasientlarda nurdan kuyishning takroriy holatlari kam hollarda qayd etilgan. Ayrim hollarda qo‘l-oyoqning nekroziga olib keluvchi periferik ishemiyaning tez-tez bo‘lmagan holatlari haqida xabarlar mavjud. Ayrim hollarda o‘limga olib kelgan bullyoz kasalliklar, shu jumladan Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekrolizning kam holatlari haqida xabar berilgan. Pemetreksed qabul qilayotgan pasientlarda gemolitik anemiyani