MIKOSIST kapsulalar 150mg N2

Инструкция MIKOSIST kapsulalar 150mg N2

• Qadoqda soni

  2

• Umumiy ma'lumot

  MIKOSIST kapsulalar 150mg N2 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar DORI PREPARATINI TIBBIYOTDA QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA (MUTAXASSISLAR UCHUN)   PREPARATNING NOMI MIKOSIST® kapsulalar 50 mg MIKOSIST® kapsulalar 100 mg MIKOSIST® kapsulalar 150 mg MYCOSYST® XPN: flukonazol (fluconazole)   SIFAT VA MIQDORIY TARKIBI Kapsulalar: Ta‘sir etuvchi modda: flukonazol 50, 100 yoki 150 mg. DORI SHAKLI Kapsulalar: 50 mg li kapsulalar: №4 o‘lchamli (Coni-Snap) qattiq jelatin kapsulalar. Yuqori qismi: och-ko‘k rangli, tiniq emas (L 910). Pastki qismi: oq rangli, tiniq emas (L 500). 100 mg li kapsulalar: №2 o‘lchamli (Coni-Snap) qattiq jelatin kapsulalar. Yuqori qismi: moviy rangli, tiniq emas (L 890). Pastki qismi: oq rangli, tiniq emas (L 500). 150 mg li kapsulalar: №1 o‘lchamli (Coni-Snap) qattiq jelatin kapsulalar. Yuqori qismi: ko‘k rangli, tiniq emas (54.038). Pastki qismi: oq rangli, tiniq emas (L 500). KLINIK XUSUSIYATLARI Qo‘llanilishi Tizimli infeksiyalarni davolash: Tizimli kandidoz: kandidemiya, tarqalgan kandidoz (endokard, qorin bo‘shlig‘i, nafas a‘zolari, ko‘rish a‘zosi, siydik-tanosil tizimi). Nafas a‘zolari, teri qoplamalari va shilliq qavatlarning kriptokokkli infeksiyalari, kriptokokkli meningit. Profilaktika: OITS bo‘lgan bemorlar va boshqa etiologiyali immun tanqisligi holati bo‘lgan bemorlarda kriptokokkli infeksiyalar. Sitostatiklar qabul qilayotgan yoki nur bilan davolanayotgan bemorlarda mikozlar, masalan, orofaringeal kandidoz. Boshqa ko‘rsatmalar: Kriptokokkozlar yoki kandidozni davolash, shu jumladan immunosupressiv, sitostatik davolash, a‘zolar transplantasiyasi yoki antibiotiklar bilan davolash natijasida immunitetni depressiya holatidagi bemorlarni davolash. Shilliq qavatlar kandidozi: orofaringeal, ezofageal, noinvaziv bronxo-pulmonal, kandiduriya, teri va shilliq qavatlar kandidozi, og‘iz bo‘shlig‘ining surunkali atrofik kandidozi (tish protezi chaqirgan og‘iz bo‘shlig‘ini oqarishi). Sirtga qo‘llash bilan davolash samarasizligida dermatofitlar tomonidan chaqirilgan kasalliklar, masalan, oyoq panjasi, silliq teri mikozlari. Kepaklanuvchi temiratki va onixomikozlarni, shuningdek teri kandidozini davolash. Normal immunitetli bemorlarda endemik mikozlar: koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz, sporotrixoz va gistoplazmoz. O‘tkir va qaytalanuvchi (yiliga 3 va undan ko‘p epizodlar) vaginal kandidoz, kandidozli balanitni davolash va oldini olish. Davolashni mikobiologik yoki laborator tekshirishlarning natijasini olguncha boshlash mumkin; keyinchalik olingan natijalarga muvofiq spesifik fungisid davolashni tanlash zarurati tug‘ilishi mumkin. Qo‘llash usuli va dozalari Flukonazolning sutkalik dozasi infeksiyaning turi va og‘irlik darajasiga bog‘liq. Davolashni simptomlar to‘liq bartaraf qilinguncha va laborator ko‘rsatkichlar normallashgunicha davom ettirish kerak. Davolash uchun 150 mg preparat yetarli bo‘ladigan o‘tkir qin kandidozi bundan mustasnodir. Davolashni muddatidan oldin to‘xtatish kasallikni qaytalanishiga olib keladi. Odatda, OITS bilan xastalangan bemorlarda kriptokokkli meningit va qaytalanuvchi orofaringeal kandidoz uzoq muddatli davolashni talab qiladi. Kattalarga: Kandidemiyada, tarqalgan yoki boshqa tizimli kandidozlarda boshlang‘ich doza birinchi kuni 400 mg, ikkinchi kundan boshlab kuniga 200-400 mg ni tashkil qiladi. Hayot uchun xavf soluvchi kandidozda sutkalik doza 800 mg ni tashkil qiladi. Davolash davomiyligi kasallikning klinik manzarasiga bog‘liq. Kriptokokkli meningit va boshqa sohalarda joylashgan kriptokokk infeksiyalarda birinchi kuni 400 mg, so‘ngra kuniga bir marta 200-400 mg buyuriladi. Cryptococcus neoformans tomonidan chaqirilgan hayotga xavf tug‘diruvchi infeksiyalarda sutkalik, bir martalik doza 800 mg ni tashkil qiladi. Davolash davomiyligi klinik samara va kulturani mikrobiologik ekish natijasiga bog‘liq, biroq kriptokokkli meningitda kamida 6-8 haftani tashkil qiladi. OITS bo‘lgan bemorlarda kriptokokkli meningitni qaytalanishini oldini olish maqsadida davolash kursi tugaganidan keyin flukonazolni har kuni 200 mg dozada qabul qilishga o‘tish kerak, davolash uzoq muddatlidir. Orofaringeal kandidozda odatdagi sutkalik doza 7-14 kun davomida 50-100 mg ni tashkil qiladi. Og‘ir darajali immuntanqisligi holatlarida preparatni uzoqroq muddatga buyurish mumkin. Og‘iz bo‘shlig‘ining atrofik kandidozida odatdagi doza mahalliy antiseptik davolash bilan bir vaqtda, 14 kun davomida 50 mg ni tashkil qiladi. Boshqa sohalarda joylashgan shilliq qavatlarning kandidozida, masalan ezofgitda, noinvaziv bronxopulmonal infeksiyalar, kandiduriya, shilliq qavat va teri kandidozida (qin kandidozidan tashqari) odatdagi sutkalik doza 50-100 mg, davolash davomiyligi – 14-30 kunni tashkil qiladi. OITS bilan xastalangan bemorlarda orofaringeal kandidozni oldini olish maqsadida davolash kursi tugaganidan keyin har haftada preparat 150 mg dan buyuriladi. Immun supressiyasi holatlarida kandidozning profilaktikasi 50-400 mg dan kundalik dozada o‘tkaziladi. Tizimli infeksiyaning xavfi yuqori bo‘lganida, masalan, og‘ir darajali va uzoq muddatli neytropeniyada odatdagi doza 400 mg ni tashkil qiladi. Preparatni neytropeniyani paydo bo‘lish ehtimolidan bir necha kun oldin buyuriladi, so‘ngra esa, neytrofillar soni 1000/mm3 gacha oshganidan keyin flukonazol bilan davolashni yana bir hafta davom ettiriladi. Dermatofitlar tomonidan chaqirilgan oyoq panjasi, tana va boldir mikozlarida, shuningdek teri kandidozida bir haftada bir marta 150 mg yoki har kuni 50 mg dan buyuriladi. Odatda davolash kursi 2-4 haftani tashkil qiladi, ammo, oyoq panjasi mikozini davolash uchun 6 hafta talab qilinishi mumkin. Kepaklanuvchi temiratkini davolash uchun tavsiya qilingan sutkalik doza 2-4 hafta davomida 50 mg ni yoki 2 hafta davomida haftada bir marta 300 mg ni tashkil qiladi, uchinchi haftada 300 mg li qo‘shimcha bir martalik qo‘shimcha doza talab qilinishi mumkin. Ayrim hollarda 300-400 mg li bir martalik doza yetarli bo‘ladi. Onixomikozlarni davolash uchun bir haftada bir marta 150 mg ni qabul qilish tavsiya qilinadi; davolashni tirnoqning shikastlangan qismi sog‘lom tirnoq bilan almashgunigacha davom ettirish kerak. Odatda buning uchun 3-6 oy talab qilinadi, katta barmoqning tirnoq plastinkasini o‘sishi uchun uzoqroq vaqt – 6-12 oy talab qilinadi. Tirnoq plastinkasini o‘sish tezligi yosh o‘tgan sari sekinlashadi. Endemik mikozlarni (koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz, sporotrixozni) davolash kuniga 200-400 mg dan 1-2 yil davomida amalga oshiriladi. Koksidioidomikozlarni davolash uchun doza shaxsiy ravishda tanlanadi, davolash kursi 1-2 yil davom etadi. O‘tkir qin kandidozini davolash uchun 150 mg li bir martalik peroral doza (Mikosist kapsulalari 150 mg) buyuriladi. Qaytalanuvchi qin kandidozida davolash kursini takrorlash kerak, ya‘ni keyingi 4-12 oy davomida 150 mg (Mikosist kapsulalari 150 mg) preparatni bir oyda bir marta qabul qilinadi. Kandidozli balanitni davolash uchun 150 mg li bir martalik dozani (Mikosist kapsulalari 150 mg) ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Bolalarga: Dozalash va davolash kursi kattalar kabi kasallikning klinik manzarasi va mikobiologik tadqiqotlar natijasiga qarab, shaxsiy ravishda tanlanadi. Odatda flukonazol kuniga bir marta qabul qilinadi. Bolalarga kattalar uchun maksimal ruxsat berilgan dozadan yuqori dozalarda buyurish mumkin emas. Shilliq qavatlar kandidozida birinchi kuni tana vazniga 6 mg/kg, so‘ngra kuniga 3 mg/kg dan buyuriladi. Tizimli kandidozida yoki kriptokokkli infeksiyada, kasallikning og‘irlik darajasiga bog‘liq holda kuniga 6-12 mg/kg talab qilinadi. Profilaktikasi: Immun tanqisligi holatlarida neytropeniyaning og‘irlik darajasiga bog‘liq holda kuniga 3-12 mg/kg buyuriladi. Buyrak faoliyati buzilgan bolalar uchun redusiyalangan sutkalik dozasi kattalardagi kabi sxema bo‘yicha hisoblanadi (quyida qarang). Keksa yoshli shaxslarga: Buyrak faoliyati normal bo‘lganida odatdagi dozalar buyuriladi. Kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan buyrak faoliyatini susayishida dozalarni kamaytirish kerak (quyida qarang). Buyrak faoliyatini susayishida (kattalar va bolalar): Buyrak faoliyatini buzilishining darajasiga qarab, dozalar kamaytirilishi kerak. Bir kunlik davolash kursida (qin kandidozi hollarida) doza o‘zgartirilmaydi. Qolgan hollarda davolashni to‘yintiruvchi dozadan, ya‘ni 50-400 mg preparatni ichga qabul qilish, so‘ngra kreatinin klirensiga qarab, dozani yoki qabul qilish tez-tezligini quyidagi sxema bo‘yicha hisoblanadi: Kreatinin klirensi (ml/min) Dozalash >50 Odatdagi doza, sutkada bir marta <50 Odatdagi dozaning yarmi, sutkada bir marta Muntazam dializda Har bir dializ seansidan keyin bitta odatdagi doza   Qo‘llash usuli Kapsulani butunligicha, ko‘p bo‘lmagan miqdordagi suv bilan, ovqatdan oldin yoki keyin qabul qilish kerak. Kapsulalarni butunligicha yuta olmaydigan 5-6 yosh va undan kichik bolalarni davolash uchun kapsulalarni qo‘llab bo‘lmaydi. 4.3 Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar Ta‘sir etuvchi modda yoki yordamchi moddalarga o‘ta yuqori sezuvchanligi bo‘lganida qo‘llash mumkin emas. Terfenadin, sisaprid yoki astemizolni qabul qilayotgan bemorlarda flukonazolni qo‘llash mumkin emas. Preparatni shuningdek pimozid yoki xinidin kabi, QT intervalni uzaytiruvchi preparatlar bilan birga qo‘llash mumkin emas (4.5-bandiga qarang). 4.4 Preparatni qo‘llashdagi maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari Ayrim hollarda, og‘ir darajali asosiy kasallik mavjudligida flukonazolni qo‘llanganda og‘ir darajali, ayrim hollarda o‘limga olib keluvchi gepatotoksiklik kuzatilgan. Ammo qabul qilinayotgan preparatning dozasi, davolash davomiyligi, bemorning jinsi va yoshi o‘rtasidagi bog‘liqlikni aniqlab bo‘lmagan. Flukonazolning gepatotoksik samarasi odatda davolash kursi to‘xtailganida qaytuvchandir. Flukonazol bilan davolash kursi davomida jigarning funksional sinamalarini yomonlashishi kuzatilgan bemorlarni qat‘iy nazorat ostiga olish kerak. Agar davolash davom ettirilsa, davolashdan kutilayotgan foydani toksik jigar yetishmovchiligi xavfi bilan solishtirish kerak. Jigar kasalligi belgilari paydo bo‘lganida flukonazol bilan davolash kursini to‘xtatish kerak. Ayrim azol hosilalarini qo‘llash QT intervalni uzayishiga olib kelgan. Flukonazolni qo‘llanganda ayrim hollarda “torsade de pointes” xurujlari qayd qilingan. Flukonazolni qo‘llash QT intervalni uzayishi bilan bog‘liq emasligiga qaramay, aritmiyalarga moyilligi bo‘lgan bemorlarda flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak: QT intervalni tug‘ma (kongenital) yoki qayd qilingan uzayishi, kardiomiopatiya, ayniqsa yurak yetishmovchiligi bilan birga kechsa, sinusli bradikardiya, simptomatik aritmiya bo‘lganida, QT intervalni uzayishini keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan va CYP3A4 fermenti tomonidan parchalanmaydigan preparatlar bilan birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak (4.5-bandiga qarang). Flukonazol bilan davolashni boshlashdan oldin elektrolit disbalansni (gipokaliemiya, gipomagniemiya, gipokalsiemiya) muvozanatga keltirish kerak. Flukonazol bilan davolash jarayonida – kam hollarda eksfoliativ teri reaksiyalari, Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroz kuzatilgan. Orttirilgan immun tanqisligi bo‘lgan bemorlarda ko‘pincha og‘ir darajali teri reaksiyalari uchraydi. Terining yuza zamburug‘li infeksiyasini davolash bilan bog‘liq toshma paydo bo‘lganida flukonazol bilan davolashni to‘xtatish kerak. Agar toshma invaziv yoki tizimli mikoz yuzasidan davolangan bemorda paydo bo‘lsa, bemorni qat‘iy ravishda kuzatish kerak, terini pufakchali shikastlanishi yoki turli shakldagi ekssudativ eritema paydo bo‘lganida esa, flukonazol bilan davolashni to‘xtatish kerak. Agar invaziv teri mikozidan davolangan bemorda, flukonazol bilan davolash jarayonida toshma paydo bo‘lsa, bemorni qat‘iy ravishda nazorat qilish, teri reaksiyalari og‘irlashganida esa, davolash kursini to‘xtatish kerak. Juda kam hollarda anafilaktik reaksiyalar kuzatilgan (4.8-bandiga qarang). Laktozani o‘zlashtiraolmaslik Kapsulalar suvsiz laktoza saqlaydi, buni laktozani o‘zlashtira olmaslikda e‘tiborga olish kerak: 50 mg Mikosist kapsulalari: bitta kapsulada 49,5 mg, 100 mg Mikosist kapsulalari: bitta kapsulada 99,0 mg, 150 mg Mikosist kapsulalari: bitta kapsulada 148,5 mg laktoza saqlanadi. Kam uchraydigan nasliy galaktozani o‘zlashtiraolmaslik yoki laktaza fermentini nasliy yo‘qligida (Lapp lactase deficiency), shuningdek glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasida preparatni qo‘llash mumkin emas. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lganida, kreatinin klirensi minutiga 50 ml dan kam bo‘lganida preparatning dozasini muvofiq ravishda kamaytirish kerak (4.2-bandiga qarang). Reproduktiv yoshdagi ayollarda uzoq muddatli davolashda homiladorlikdan saqlanish uchun ishonchli himoya usullaridan foydalanish kerak (4.6-bo‘limga qarang). 4.5 Dorilarning o‘zaro ta‘siri va o‘zaro ta‘sirning boshqa turlari Flukonazolni quyidagi preparatlar bilan birga qo‘llash mumkin emas: – Sisaprid Sisaprid va flukonazol bilan bir vaqtda davolangan bemorlarda kardial holatlar, shu jumladan “torsade de pointes” xurujlari kuzatilgan. Flukonazolni qabul qilgan shaxslarda sisapridni qo‘llash mumkin emas (4.3 bandiga qarang). – Terfenadin (flukonazolni 400 mg dan ortiq dozada qo‘llanganda; CYP3A4 fermentining substrati) Terfenadin va azol hosilalarini bir vaqtda qo‘llanganda QT intervalni uzayishi bilan kechadigan yurak ritmini og‘ir buzilishlari kuzatilganligi sababli, terfenadin va flukonazolni o‘zaro ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilgan. Bir tadqiqotda flukonazolni 200 mg dozada qo‘llanganda, QT intervalni uzayishi isbotlanmagan. Boshqa tadqiqotda flukonazolni 400 va 800 mg dozada qo‘llanganda, flukonazol 400 mg va undan yuqori dozada qon plazmasida bir vaqtda qo‘llangan terfenadinning konsentrasiyasini ishonchli ravishda oshirishi isbotlangan. Terfenadinni flukonazolning 400 mg va undan yuqori dozalari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas (4.3-bandiga qarang). Terfenadinni flukonazolning 400 mg dan kam bo‘lgan dozasi bilan bir vaqtda qo‘llanganda bemorni qat‘iy ravishda nazorat qilish kerak. – Astemizol (CYP3A4 fermentining substrati) Astemizol dozasini oshirib yuborish QT intervalni uzayishi, og‘ir darajali yurak aritmiyalari, shu jumladan “torsade de pointes” xurujlari yoki yurak to‘xtab qolishi bilan kechadi. Astemizolni flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash og‘ir darajali, ba‘zida o‘lim chaqiruvchi yurakka ta‘siri sababli bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. – Pimozid In vitro yoki in vivo tadqiqotlari o‘tkazilmaganiga qaramay, flukonazol va pimozidni birga qabul qilinishi pimozidning metabolizmini ingibisiya qilinishiga olib kelishi mumkin. Qon plazmasida pimozidning konsentrasiyasini oshishi QT intervalini uzayishiga va kamdan-kam hollarda torsade de pointes ni rivojlanishiga kelishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va pimozidni birga qabul qilish mumkin emas (4.3 Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar bo‘limiga qarang). – Xinidin In vitro yoki in vivo tadqiqotlari o‘tkazilmaganiga qaramay, flukonazol va xinidinni birga qabul qilinishi xinidinning metabolizmini ingibisiya qilinishiga olib kelishi mumkin. Xinidinni qo‘llanilishi QT intervalini uzayishi va kamdan-kam holatlarda torsade de pointes ni rivojlanishi bilan kechgan. Flukonazol va xinidinni birga qabul qilish mumkin emas (4.3 Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar bo‘limiga qarang). – Eritromisin Flukonazol va eritromisinni birga qabul qilish kardiotoksiklik xavfini (QT oralig‘ni uzayishi, torsade de pointes xuruji) oshishiga va oqibatda yurakni keskin to‘xtab qolishi oqibatidagi o‘limga olib kelishi mumkin. Flukonazol va eritromisinni birga qabul qilish mumkin emas (4.3 Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar bo‘limiga qarang).   Quyidagi preparatlar bilan birga qabul qilish tavsiya etilmaydi: Galofantrin (CYP 3A4 fermentining substrati) CYP 3A4 fermentini bloklovchi preparatlar galofantrinni parchalanishini bloklanishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va galofantrinni birga qo‘llanishi kardiotoksiklik xavfini (QT oralig‘i uzayishi, torsade de pointes xuruji) va muvofiq ravishda yurakni keskin to‘xtab qolishi oqibatidagi o‘lim xavfini oshirishi mumkin. Ushbu majmuani qo‘llashdan saqlanish lozim. Flukonazolning metabolizmiga ta‘sir qiluvchi preparatlar Gidroxlortiazid Sog‘lom ko‘ngillilarda gidroxlortiazid flukonazolning konsentrasiyasini 40% ga oshirgan. Flukonazolni tiazidlar hosilalari bilan bir vaqtda qo‘llanganda bu samarasi haqida bilish kerak, ammo flukonazolning dozasi yoki qabul qilish tartibini o‘zgartirishga zarurat yo‘q. Quyidagi preparatlarni birga qo‘llash ehtiyotkorlikni va dozalarga tuzatish kiritishni talab etadi: Boshqa preparatlarni flukonazolga ta‘siri: Rifampisin (CYP450 fermentining induktori) Rifampisin bilan uzoq muddat davomida davolangan bemorlarda flukonazolni qo‘llanganda, flukonazolni so‘rilishining egri chizig‘i ostidagi maydon 25% ga kamaygan, yarim chiqarilish davri 20% ga pasaygan. Bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llanganda flukonazolning dozasini oshirish zarur bo‘lishi mumkin. O‘zaro ta‘sirni o‘rganish yuzasidan o‘tkazilgan tadqiqotlar, flukonazolni ovqat bilan, simetidin, antasidlar bilan birga qabul qilish yoki so‘yak ko‘migini ko‘chirib o‘tkazishdan oldin pasientlarni butun tanasini (total) nurlantirish ham flukonazolni so‘rilishiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatdi. Flukonazolni boshqa preparatlarning metabolizmiga ta‘siri Flukonazol sitoxrom R450 izofermenti CYP 2S9 ning ta‘siri sezilarli va CYP 3A4 ta‘sirini kamroq bloklaydi. Sanab o‘tilgan interaksiyalardan tashqari, SYP 2S9 yoki SYP 3A4 fermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalarini (masalan, shoxkuya alkaloidlari, xinidin) flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, ularning qon plazmasidagi konsentrasiyasi oshishi kuzatilishi mumkin. Shuning uchun bu preparatlarni birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak va bemorlarni kuzatish lozim. Flukonazolning fermentlarni ingibisiya qiluvchi ta‘siri flukonazolning uzoq muddatli yarim chiqarilish davri sababli, davolash to‘xtatilganidan keyin ham yana 4-5 kun kuzatilishi mumkin. Alfentanil (SYP 3A4 fermentining substrati) 400 mg flukonazolni va 20 mk g/kg alfentanilni vena ichiga bir vaqtda yuborilganda, ehtimol, SYP 3A4 fermentini bloklanishi tufayli, alfentanilni so‘rilishining egri chizig‘i ostidagi maydoni 50% ga oshgan, klirensi esa 55% ga kamaygan. Ushbu ikki preparatni bir vaqtda qo‘llash zarurati tug‘ilganida, preparatlarning dozasini o‘zgartirish zarur bo‘lishi mumkin. Amitriptilin, nortriptilin Amitriptilinni flukonazol bilan birga qo‘llanganda, amitriptilin va nortriptilinning konsentrasiyasini oshishi va trisiklik antidepressantlarning toksikligini oshishi haqida bir qator xabarlar mavjud. Flukonazol va nortriptilinni (amitriptilinning faol metaboliti) bir vaqtda yuborilganda qon plazmasida nortriptilinning miqdorini oshishi kuzatilgan. Amitriptilinning toksiklik xavfi tufayli, qon plazmasida amitoriptilinning miqdorini nazorat qilish kerak va amitriptilinning dozasini o‘zgartirish zarur bo‘lishi mumkin. Antikoagulyantlar(CYP 2C9 fermenti substrati) Postregistrasion qo‘llash tajribasidan kelib chiqib, boshqa azol guruhi zamburug‘larga qarshi vositalar bilan bo‘lgani kabi, flukonazolni varfarin bilan bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlarda protrombin vaqtini uzayishi bilan kechuvchi gemorragiyalar (ko‘karish, burundan qon ketishi, gematuriya, melena) yuz bergani to‘g‘risida xabar berilgan. Flukonazol va varfarin birga buyurilganda, ehtimol varfarinning metabolizmini CYP 2C9 ishtirokida ingibisiya qilinishi oqibatida protrombin vaqti 2 marta uzayishi mumkin. Kumarin antikoagulyantlarini flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilgan pasientlarda protrombin vaqtini sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak. Varfarinning dozasiga tuzatish kiritish talab etilishi mumkin. –     Benzodiazepinlar (qisqa vaqt ta‘sir qiluvchi) (SYP3A4 fermentining substrati), masalan, midazolam, triazolam. 7,5 mg midazolam va 400 mg flukonazol birga peroral qo‘llanganda, midazolamni so‘rilishining egri chizig‘i ostidagi maydonini va psixomotor ta‘sirini ahamiyatli darajada oshishi kuzatilgan. 100 mg flukonazol va 0,25 mg triazolamni birga qo‘llanishi, triazolamni so‘rilishining egri chizig‘i ostidagi maydonini va yarim chiqarilish davrini oshirgan. Triazolamni flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, uni yaqqolroq va uzoqroq ta‘sir qilishi qayd qilingan. Agar flukonazolni qabul qilgan bemorga benzodiazepinlarni qo‘llash zarurati tug‘ilsa, benzodiazepinning dozasini kamaytirish haqida o‘ylash va bemorni kuzatish kerak. Kalsiy kanallarining blokatorlari (kalsiy antagonistlari) (SYP3A4 fermentining substrati) Ayrim kalsiy antagonistlari, digidropiridin hosilalari (nifedipin, izrapidin, nikardipin, amlodipin va felodipin) SYP3A4 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Ilmiy adabiyotlarda itrakonazolni felodipin, izrapidin yoki nifedipin bilan birga qo‘llanganda periferik shishlar va kalsiy antagonistlarining konsentrasiyasini oshishi haqida xabar berilgan. Bu o‘zaro ta‘sir, shuningdek flukonazolni kalsiy antagonistlari bilan birga qo‘llanganda ham kuzatilishi mumkin. Karbamazepin Flukonazol karbamazepinning metabolizmini ingibisiya qiladi. Qon zardobida karbamazepinning konsentrasiyasini ~30% ga oshishi qayd etilgan. Karbamazepinning toksikligini rivojlanish xavfi mavjud. Konsentrasiya/samara darajalariga qarab, karbamazepinning dozasiga tuzatish kiritish zarurati tug‘ilishi mumkin. Selekoksib (SYP 2S9 fermentining substrati) Bir klinik sinovda, 200 mg selekoksib va 200 mg flukonazol birga qo‘llanganda, selekoksibning maksimal konsentrasiyasini 68% ga oshishi va egri chiziq ostidagi maydonini 134% ga oshishi kuzatilgan. Bu o‘zaro ta‘sir SYP 2S9 fermentining ta‘sirini bloklanishi va buning oqibatida selekoksibni parchalanishini kamayishi tufayli qayd etilgan. Bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llanganda selekoksibning dozasini 50% ga kamaytirish kerak. Siklofosfamid Siklofosfamid va flukonazol bilan majmuaviy davolash qon zardobida bilirubin va kreatinin miqdorini oshishiga olib keladi. Ushbu majmua, qon plazmasida bilirubin va kreatinin miqdorini oshishi bilan bog‘liq xavfni e‘tiborga olgan holda qo‘llanilishi mumkin. Didanozin Didanozin va flukonazolni birga qo‘llanishi, didanozinning farmakokinetikasi va samaradorligiga ta‘sir ko‘rsatmagan. Bunga qaramay, flukonazolning samaradorligini muntazam nazorat qilish maqsadga muvofiqdir. Agar didanozinni qo‘llashdan oldin, flukonazol bilan davolash kursi o‘tkazilsa, maqsadga muvofiq bo‘lishi mumkin. Fentanil Fentanil va flukonazolning ehtimolli o‘zaro ta‘siri oqibatida bitta o‘lim holati qayd etilgan. Muallif, pasient fentanil keltirib chiqargan intoksikasiya oqibatida vafot etgan deb hisoblagan. Bundan tashqari, o‘n ikkita sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi randomizasiya qilingan kesishgan tadqiqotda, flukonazol fentanilning eliminasiyasini sezilarli sekinlashtirishi namoyish etilgan. Fentanilning konsentrasiyasini oshishi nafasni susayishini chaqirishi mumkin. GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (SYP2S9 yoki SYP3A4 fermentining substrati) Flukonazolni SYP3A4 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan (masalan, simvastatin, atorvastatin) yoki SYP2S9 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan (fluvastatin) GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda, miopatiyaning xavfi ortadi. Fluvastatin va flukonazolning o‘zaro ta‘siri natijasida fluvastatinning konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon 200% ga oshishi mumkin. Flukonazol va GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Bunday hollarda GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarining dozasini kamaytirish taklif etiladi. Miopatiya yoki skelet mushaklari nekrozi (rabdomioliz) belgilarini aniqlash uchun bemorlarni kuzatish kerak va qon plazmasida kreatinkinaza miqdorini muntazam nazorat qilish kerak. Kreatinkinaza miqdori ahamiyatli darajada oshsa yoki miopatiya yoki rabdomioliz belgilari qayd qilinsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolashni to‘xtatish kerak. Lozartan (SYP2S9 fermentining substrati) Flukonazol lozartanni angiotenzin II reseptoriga antagonizm uchun yuqori darajada javob beruvchi faol metabolitiga aylanishini tormozlaydi. Lozartan flukonazol bilan birga qo‘llanganda, lozartanning konsentrasiyasi oshadi, faol metabolitining konsentrasiyasi pasayadi. Shuning uchun ushbu preparatlarni birga qo‘llanganda bemorni kuzatish va arterial bosimni muntazam nazorat qilish kerak. Metadon Flukonazol qon zardobida metadonning konsentrasiyasini oshirishi mumkin. Metadonning dozasiga tuzatish kiritish talab etilishi mumkin. Nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar (NYAQV) Flukonazol bilan bir vaqtda buyurilganda flurbiprofenning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari muvofiq ravishda 23% va 81% ga oshgan. Farmokologik faol izomerning [S-(+)-ibuprofen] Cmax va AUC ko‘rsatkichlari xam, flukonazol rasemik ibuprofen (400 mg) bilan bir vaqtda buyurilganda, xuddi shu tarzda muvofiq ravishda 15% va 82% ga oshgan. Garchi maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, flukonazol CYP2C9 ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa NYAQV (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) ning tizimli samaralarini oshirishi mumkin. NYAQV bilan bog‘liq nojo‘ya reaksiyalar va toksik ko‘rinishlarni sinchkov monitoringini o‘tkazish tavsiya qilinadi. NYAQV dozasiga tuzatish kiritish zarurati talab etilishi mumkin. Peroral kontraseptiv vositalar Sog‘lom ayollar tekshirilganda 50 mg flukonazol peroral majmuaviy kontraseptiv vositalarning ta‘sir qiluvchi moddalarining miqdoriga ta‘sir qilmagan. 200 mg flukonazol etinilestradiol va levonorgestrelning konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydonni muvofiq ravishda 40 va 24% ga oshirgan. Bu tadqiqotlar asosida, flukonazolning takroriy dozalari peroral kontraseptiv vositalarning ta‘siriga ta‘sir qilmaganligi aniqlangan. Fenitoin (SYP 2S fermentining substrati) 200 mg flukonazol va 250 mg fenitoinni birga vena ichiga yuborilganda, fenitoinning konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydonini 75% ga, maksimal konsentrasiyasini esa, 128% ga oshishi kuzatilgan. Ushbu preparatlarni birga qo‘llash zarurati tug‘ilganida, fenitoinning miqdorini munatazam nazorat qilish va fenitoinning dozasini oshirib yuborishni oldini olish maqsadida dozasini pasaytirish kerak. Prednizolon (SYP 3A4 fermentining substrati) Buyragi ko‘chirib o‘tkazilgan, prednizolon qabul qilayotgan bir pasientda flukonazol bilan uch oylik davolash tugagach, Addison kasalligining xuruji qayd qilingan. Flukonazolni bekor qilish, ehtimol SYP 3A4 fermentining faolligini oshishini chaqirgan. Flukonazol va prednizolon bilan birga uzoq muddatli davolash kursi o‘tkazilayotgan bemorlarni, flukonazolni bekor qilinganda, buyrak usti bezi yetishmovchiligi belgilarini paydo bo‘lishi yuzasidan nazorat qilish kerak. Rifabutin (SYP 3A4 fermentining substrati) Flukonazol va rifabutinni birga qo‘llanganda, rifabutinning konsentrasiyasi oshadi. Rifabutin va flukonazolni birga qabul qilgan bemorlarda uveit qayd qilingan, shuning uchun bu bemorlarni qat‘iy nazorat qilish kerak. –     Peroral antidiabetik vositalar, sulfonilmochevina hosilalari (SYP 2S fermentining substrati) Flukonazol va sulfonilmochevina hosilalarini (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) birga qo‘llanganda, sog‘lom ko‘ngillilarda yarim chiqarilish davrini uzayishi kuzatilgan. Bu preparatlarni birga qo‘llash mumkin, ammo gipoglikemiya bo‘lishi mumkinligini hisobga olish lozim. Sakvinavir SYR3A4 ga ta‘siri yordamida jigarda sakvinavirning metabolizmini ingibisiya qilinishi va R-glikoproteinni ingibisiya qilinishi oqibatida, flukonazol sakvinavirning AUC ko‘rsatikichini taxminan 50% ga, sakvinavirning Cmax taxminan 55% ga oshiradi va uning klirensini taxminan 50% ga pasaytiradi. Sakvinavirning dozasiga tuzatish kiritish zarur bo‘lishi mumkin. Teofillin O‘zaro ta‘sirni o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan plasebo nazoratli tadqiqotlarda, 14 kun davomida sutkada 200 mg dozada qo‘llangan flukonazol teofillinning klirensini 18% ga pasaytirgan. Shuning uchun, teofillinning katta dozalarini flukonazol bilan birga qo‘llanganda bemorlarni sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak va teofillinning dozasini oshirib yuborilishi yoki toksikligi belgilari paydo bo‘lganida, uning dozasini pasaytirish kerak. Tofasitinib Tofasitinibning ta‘siri, uni bir vaqtda SYR3A4 ni o‘rtacha ingibisiya qiluvchi va SYR2S19 ni kuchli ingibisiya qiluvchi dori preparatlari (masalan, flukonazol) bilan birga qo‘llanganda oshadi. Tofasitinibning dozasiga tuzatish kiritish zarurati talab etilishi mumkin. Trimetreksat Flukonazol trimetreksatning metabolizmiga to‘sqinlik qiladi, bu qon plazmasida trimetreaksatning konsentrasiyasini oshishiga olib keladi. Ushbu preparatlarni birga qo‘llash zarurati bo‘lgan hollarda trimetreksatning miqdorini muntazam nazorat qilish va trimetreksatning toksikligi belgilarini aniqlash yuzasidan bemorni tekshirish kerak. Bo‘rigul alkaloidlari Mazkur aspekt o‘rganilmaganiga qaramay, flukonazol qon plazmasida bo‘rigul alkaloidlari (masalan, vinkristin va vinblastin) darajasini oshirishi va nefrotoksiklikni rivojlanishiga olib kelishi mumkin, bu, ehtimol SYR3A4 ga ingibisiya qiluvchi ta‘siri bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. A vitamini Trans-retinoid kislotasi (A vitaminining kislotali shakli) va flukonazol bilan birga davolangan pasientda o‘rin tutgan holat to‘g‘risidagi bir hisobot qayd etilgan. Pasientda bosh miyaning soxta o‘smasi ko‘rinishidagi noxush ko‘rinishlar rivojlangan bo‘lib, u flukonazolni qabul qilish to‘xtatilganidan so‘ng yo‘qolgan. Preparatlarning mazkur majmuasini qo‘llash mumkin, ammo markaziy asab tizimi bilan bog‘liq nojo‘ya asoratlar yuz berishi mumkinligini unutmaslik kerak. Vorikonazol (SYR2S9, SYR2S19 va SYRZA4 ingibitori) Vorikonazol (400 mg ichiga har 12 soatda 1-kunda, keyin 200 har 12 soatda 2.5 kun davomida) va flukonazol (400 mg ichga 1-kunda, keyin 200 har 24 soatda 4 kun davomida) birgalikda qabul qilinishi, 6 nafar sog‘lom erkakda vorikonazolning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarini o‘rtacha muvofiq ravishda 57% ga (90% II: 20%, 107%) va 79% (90% II: 40%, 128%) oshishiga olib kelgan. Keyinchalik 8 nafar sog‘lom erkakda o‘tkazilgan klinika tadqiqotida vorikonazol va flukonazol kamroq dozada /yoki kamroq tezlikda qabul qilinishi ushbu samarani bartaraf etilishiga yoki susayishiga olib kelmagan. Vorikonazol va flukonazolni istalgan dozalarda birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Zidovudin Flukonazol peroral qabul qilingan zidovudinning klirensini taxminan 45% ga pasaytirishi oqibatida zidovudinning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarini muvofiq ravishda 84% va 74% ga oshiradi. Flukonazol bilan birga buyurilganda zidovudinning yarim parchalanish davri taxminan 128% ga oshadi. Shunday qilib, bunday majmuani qabul qilayotgan pasientlar zidovudinga nisbatan nojo‘ya reaksiyalarni rivojlanishi yuzasidan kuzatuv ostida bo‘lishlari lozim. Shuningdek zidovudinning dozasini pasaytirish talab etilishi mumkin. Azitromisin 18 nafar sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan ochiq nazoratli uch yoqlama kesishgan tadqiqotda azitromisinni ichga 1200 mg dozada bir marta qabul qilinganda va flukonazolni 800 mg dozada bir marta qabul qilinganda, azitromisinning flukonazolning farmakokinetikasiga ta‘siri, shuningdek flukonazolning azitromisinning farmakokinetikasiga ta‘sirini baholash o‘tkazilgan. Azitromisin va flukonazol o‘rtasida ahamiyatga ega farmakokinetik ta‘sir aniqlanmagan. Immunosupressantlar (siklosporin, everolimus, sirolimus va takrolimus): Siklosporin (SYP3A4 fermentining substrati) Bemorlarda suyak ko‘migi transplantasiyasidan keyin, 100 mg flukonazol qon plazmasidagi siklosporinning konsentrasiyasiga ta‘sir qilmagan. Buyraklar ko‘chirib o‘tkazilgan bemorlarda, 200 mg flukonazol qon plazmasidagi siklosporinning konsentrasiyasini oshirgan. Shuning uchun, flukonazol va siklosporinni birga qo‘llanganda, qon plazmasidagi siklosporinning miqdorini muntazam nazorat qilish maqsadga muvofiqdir. Everolimus In vivo va in vitro tadqiqotlari o‘tkazilmaganiga qaramay, flukonazol CYP3A4 ni ingibisiya qilib, qon plazmasida everolimusning konsentrasiyasini oshirishi mumkin. Sirolimus Flukonazol sirolimusning metabolizmini taxminlarga ko‘ra CYP3A4 va P-glikoproteini orqali ingibisiya qilib, sirolimusning qon zardobidagi konsentrasiyasini oshiradi. Mazkur majmua samara/aniqlangan konsentrasiya qiymatiga qarab, sirolimusning dozasiga tuzatish kiritilgan holda qo‘llanilishi mumkin. Takrolimus Flukonazol peroral buyurilgan takrolimusning qo